《實驗醫學雜志》刊登南開大學寧文教授課靜電抽油煙機題組研究成果
臟器纖維化疾病是當前國際醫學領域研究的重大難點和熱點問題。肺纖維化又是最重要的臟器纖維化。比較典型的是特發性肺纖維化，發病率高且不可逆轉，目前除肺移植外，尚無有效防治手段。5年存活率在20－40%之間。闡明纖維化的發生發展機制是各國科學傢爭相研究的課題，它被稱為解決這一世界難題的“鑰匙”。
日前，一項中美科學傢合作研究的成果，成功揭示瞭在肺纖維化發生發展過程中新的起重要作用的靶點蛋白FSTL1及相關調控通路，提示瞭其潛在的臨床應用價值，並試制出能夠有效抑制肺纖維化發展的潛在藥物。
該成果已被國際著名醫學期刊——《實驗醫學雜志》在線發表。該成果由南開大學生命科學學院/藥物化學生物學國傢重點實驗室寧文教授課題組和美國Cedars-Sinai 醫學中心蔣典華教授合作研究。寧文教授實驗室博士研究生董鶯鶯、耿燕、李蓮為論文《Blocking Follistatin-like 1 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice》的共同第一作者；寧文教授和蔣典華教授為共同通訊作者。南開大學生命科學學院/藥物化學生物學國傢重點實驗室為第一作者單位。
纖維化的本質是組織遭受損傷後的修復反應，以保護組織器官的相對完整。“它就好比修補房屋時搭建的腳手架。正常情況下，房子修好瞭，腳手架就要被拆掉。同樣，體內受傷的組織修好後，這些纖維也會被代謝掉。”寧文教授說，“可是，一旦發生病變，基質纖維的發生發展就完全失控瞭。”
纖維化的主要病理改變為器官組織內基質纖維增多，實質細胞減少，增生的基質纖維雖然修復瞭缺損，但卻不具備原來器官實質細胞的結構和功能。纖維化可發生於多種器官，它的持續發展可致器官結構破壞和功能減退，乃至衰竭。特發性肺纖維化為致命的肺部疾病。其特點是肺上皮細胞損傷，肺成纖維細胞/肌成纖維細胞增殖和細胞外基質過渡沉積，造成肺結構破壞，直接威脅生命。
多年來，寧文教授致力於胞外基質蛋白FSTL1（卵泡抑素樣蛋白1）的研究。這是肺部細胞分泌的一種重要生物活性因子，在肺發育和肺疾病中發揮著重要作用。2011年寧文課題組發現FSTL1可調節肺泡上皮細胞的分化。實驗中，FSTL1基因敲除的小鼠胚胎期肺泡發育不成熟，出生後幾小時內死於呼吸衰竭（PNAS，2011）。
“影響發育的因子，大都也會與疾病相關，這是學界的一個共識。所以，我們嘗試尋找FSTL1在肺纖維化過程中的作用。”寧文說。
在此前研究的基礎上，課題組首次發現FSTL1在臨床肺纖維化患者肺組織和纖維化小鼠模型中表達上調，是重要的纖維化促進因子。“我們對臨床中肺纖維化病人的海量數據進行比對，並通過小鼠模型驗證發油煙分離機現，發生肺纖維化的人和小鼠普遍存在肺部細胞間FSTL1的量遠高於正常水平的現象。”寧文說，“這表明，FSTL1與肺纖維化發生發展有重要聯系。”
經過多年研究，課題組終於揭示瞭FSTL1在肺纖維化發生過程中的作用。“奧秘”就在於FSTL1與組織纖維化發生的“主開關”——轉化生長因子-β（TGF-β）信號的關系。FSTL1通過調控TGF信號的“強弱”，參與上皮損傷、成纖維細胞間活化和兩種細胞間的異常通訊，最終促進膠原等基質纖維大量積累和肺纖維化發生。
以人類為例，正常情況下，FSTL1和TGF-β的表達量都很低。當肺部細胞受到PM2.5、病毒、激素使用、放射治療或者其他不明因素影響時，肺部細胞內和細胞間的TGF-β信號就會“增強”。同時，FSTL1大量增加，進而促使TGF-β信號進一步增強，最終導致肺上皮細胞的損傷。
“它就像火警信號一樣，聲音越大，表示火情越嚴重，趕來的消防車就越多。TGF-β信號越強，就會激活並吸引更多的肺成纖維細胞和肌成纖維細胞到損傷處。這些細胞會大量分泌胞外基質、大量增殖，而且不死，最終導致纖維化。”寧文說，“這個過程中，FSTL1無疑扮演瞭推波助瀾的‘壞傢夥’的角色。”
但是，TGF-β信號通路調節人靜電機推薦體的許多重要功能，如發育、免疫調節、細胞分化與增值、以及腫瘤。所以，通過直接抑制TGF-β信號通路來治療肺纖維化可以帶來許多副作用。該文章試制出一種潛在藥物——22B6，這種中和性抗體能夠“屏蔽”FSTL1與TGF-β間“通訊”，以間接調節TGF-β信號通路。小鼠實驗證明，中和性抗體22B6有效緩解肺纖維化的發展。
“我們的研究工作將進一步提升學界對纖維化形成機制的新認識，也為肺纖維化的臨床診治提供新靶點和新方法。”寧文說。
據瞭解，該研究得到瞭科技部“973”項目和國傢自然科學基金委項目的資助。發表論文成果的《實驗醫學雜志》1896年創刊於美國約翰·霍普金斯大學，現由美國洛克菲勒大學主辦，影響因子為13.912，是國際最權威的醫學雜志之一。這也是南開大學研究團隊首次在這一有重要影響的期刊發表研究論文。（通訊員 吳軍輝）
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